Die Fernsehkarriere von Fitness-Promi Elisabeth Sparkle (Demi Moore) endet abrupt als sie von ihrem Produzenten gekündigt wird. Zögerlich ergreift sie die Chance, die ihr ein neues mysteriöses Wundermittel bietet: The Substance. Eine einzige Injektion genügt und sie wird – für einen genau begrenzten Zeitraum – zur jugendlich wunderschönen Mittzwanzigerin namens Sue (Margaret Qualley). Kamera, Schnitt, Look und Bildgestaltung sind abgedreht stylish und machen THE SUBSTANCE zusätzlich zum Ereignis.